SAISON 1 :
La première saison contient vingt-deux épisodes et a commencé le 29 août 2005 aux États-Unis et au Canada. En France elle a démarré le 31 août 2006. Cette saison a été principalement filmée dans la prison de Joliet ce qui contribue à l'originalité du feuilleton.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) est accusé du meurtre de Terrence Steadman, qui est le frère de la vice-présidente des États-Unis. Les preuves étant accablantes, il est déclaré coupable de meurtre au premier degré (avec préméditation) et condamné à mort. Puis, il est transféré vers la prison de Fox River pour attendre son exécution. Le frère de Lincoln, Michael Scofield (Wentworth Miller), est convaincu de son innocence et conçoit un ingénieux plan d'évasion. Après avoir lui-même provoqué son incarcération à Fox River, c'est une course contre la montre qui s'engage pour Michael, qui doit affronter de nombreux obstacles et établir de bons rapports avec les détenus et le personnel de la prison pour réussir à s'évader avec son frère. Les deux héros sont aidés par Veronica Donovan (Robin Tunney), l'avocate et ex-petite amie de Lincoln, qui commence à enquêter sur la conspiration qui a envoyé Lincoln en prison. Cependant, les investigations de Veronica sont constamment contrecarrées par des agents des services secrets, qui travaillent pour le compte d'une organisation dénommée "Le Cartel".
SAISON 2 :
La diffusion de la deuxième saison de Prison Break a débuté le 21 août 2006 aux États-Unis et au Canada[36]. En France, le premier épisode été diffusé en avant-première le 8 novembre 2006. La saison entière est projetée à partir du 13 septembre 2007 à 20h50. L'histoire commence quelques heures après l'évasion de la prison de Fox River et se concentre sur les principaux fugitifs. De nouveaux personnages sont introduits, tel l'agent fédéral Alexander Mahone (William Fichtner), qui est chargé de traquer et de capturer les huit évadés. Le créateur du feuilleton Paul Scheuring décrit cette deuxième saison comme « "The Fugitif" times eight » (« Le Fugitif multiplié par huit ») et la compare à la « second half of "The Great Escape" » (« seconde partie de La Grande Évasion »). Les fugitifs poursuivent leur voyage à travers les villes des États-Unis en ayant constamment les autorités à leurs trousses tandis que chacun poursuit son propre objectif. Pendant ce temps, l'histoire autour de la conspiration se développe, les membres du Cartel continuent leur plan pour trouver et éliminer Lincoln Burrows ainsi que tous ceux qui se mettent en travers de leur chemin. La majeure partie de l'intrigue concernant la conspiration se termine dans les derniers épisodes de cette saison
SAISON 3 :
Sans surprise ,après la fin de la saison 2, une saison 3 fut confirmée. Cette saison est néanmoins plus courte que les deux autres. En effet, la grève des scénaristes de Hollywood de 2007 a contraint les producteurs à boucler la saison en treize épisodes. Une saison 4 a néanmoins été confirmée par la suite par Nick Santora, producteur de la série.
Le premier épisode de la saison 3 a été diffusé la 17 septembre aux USA et le 29 novembre en France. Dans cette saison, Michael, Bellick, T-Bag et Mahone se retrouvent derrière les barreaux à Sona, une prison de haute sécurité au Panama. Sara Tancredi et LJ Burrows se sont fait capturer par un mystérieuse organisation appellée "Le Cartel" ("The Company" en VO). Pour délivrer son neveu et sa petite amie, Michael doit faire sortir de Prison James Whistler, qui a l'air d'avoir des liens avec l'organisation. Michael doit donc organiser un nouveau plan d'évasion, mais cette fois, il n'a rien prévu : ses tatouages ne lui sont d'aucune utilité, et la prison est beaucoup plus protégée extérieurement que celle de Fox River. Le chef de cette prison est Lechero, lui aussi étant un prisonnier. Il surveille ce qui se passe dans la prison et a établi des règles que les détenus se retrouvent contraints à suivre. Car dans cette prison, il n'y a aucune police, les prisonniers sont seuls, entre eux-mêmes (les gardes se contentent de surveiller le périmètre extérieur depuis une émeute qui se serait produite un an avant l'incarcération de Michael).
SAISON 4 :
La situation bancale mise en place sur la mort du docteur Sara Tancredi, permettait suivant le choix de l'actrice (Sarah Wayne Callies), de faire revenir ou non le personnage qu'elle jouait. L'actrice ayant fait le choix de revenir dans la série, la tête qu'avait trouvé Lincoln dans la boite à la fin de l'épisode 3 de la saison 3 ne serait pas celle de Sara.
Le début du tournage de la saison 4 de Prison Break a débuté le 20 mai 2008. La diffusion du premier épisode est quant à elle attendue le lundi 1er septembre 2008 sur FOX et devrait durer deux heures.